Estudos sobre artrose de joelho

A osteoartrose (OA) é a mais prevalente das alterações articulares e tende a aumentar com com a idade, e estabilizar em torno dos 80 anos. A incidencia é maior nas mulheres do que os homens, especialmente após os 50 anos. Os homens têm risco 45% menor de incidencia de OA do joelho e 36% menor de OA de quadril do que as mulheres.

Esta patologia deve afetar 20% da população mundial ao redor dos 60 anos e 35% após 70 anos. Se considerarmos a melhora da qualidade de vida das pessoas, vai causar grande prejuizo da mobilidade ainda em idade ativa, seja trabalhista ou de lazer. A artrose se caracteriza por perda da cartilagem, tecido de revestimento das articulações, que no joelho pode atingir 3 mm, mas com o passar da idade sofre desgaste, expõe o osso sub condral e vai causar atrito entre os ossos do joelho, dor, deformidade e restrição de movimento.

Desde o inicio da medicina se estuda a forma como o desgaste aparece e como retardar a evolução para a artrose. E apesar de descobertos alguns mecanismos a causa e fisiologia envolvidas ainda tem lacunas a serem estudadas.

Como desde o começo se notou que a artrose estava associada a inchaço (derrame) do joelho, pesquisadores logo adventaram a hipótese de o líquido sinovial ter papel na causa ou prevenção da artrose e começaram na década de 80 a injetar hialuronato no joelho de cobaia

Ao longo dos anos duas opiniões se formaram, contra e a favor da Viscosuplementação, sendo que a literatura está repleta de artigos, seja coorte, estudos randomizados, revisões sobre o tema [( Aggarwal 2004 ; Altman 2003 ; Altman 2000 ; Ayral 2001 ; Brandt 2000 ; Collange 1999 ; Dougados 2000 ; Espallargues 2003 ; Gossec 2006 ;Haraoui 2002 ; Hochberg 2000 ; Kelly 2003 ; Khanuja 2003 ; Kirwan 1997 ; Kirwan 2001 ; Lussier 1996 ; Maheu 1994 ; Maheu 1995 ; Maheu 2003 ; Marshall 2000 ; MSAC 2003 ; Moreland 2003 ; Moskowitz 2000 ; Peyron 1993 ; Tehranzadeh 2005 ; Uebelhart 1999 ; Watterson 2000 ), E quatro meta análises ( Arrich 2005 ; Lo 2003 ; Modawal 2005 ; Wang 2004 ).

Tamanha profusão de artigos sobre o assunto motivou a Cochrane a realizar a maior revisão sistemática sobre o tema, publicando em 2006 seu consenso, onde mostra que a viscosupplementação é uma opção de tratamento eficaz para tratamento da OA do joelho com efeitos benéficos na dor, função e avaliação global do paciente, permitindo retorno às atividades rotineiras com melhora média de 30% da dor baseado em tres critérios a serem discutidos a seguir(apêndice): melhora na escala visual analógica (VAS), no Índice da Western Ontario e McMaster Universidades Artrite Index (WOMAC) e na necessidade de uso de medicação por boca associada às injeções de hialuronato.

Nesta revisão da Cochrane foi chamada atenção para as várias classes de viscosuplementação e o quanto se deve ser cauteloso sobre o efeito clínico de alguns produtos contra placebo,pois em algumas variáveis a gama de efeito não ultrapassa o placebo(soro fisiológico), tanto em efeito como em durabilidade.8 Dada a heterogeneidade de efeitos em toda a classe destes produtos devemos consultar tabelas relevantes para rever um detalhe específico, .Em geral, as análises realizadas são positivas para a classe dos Hialuronatos (HA) e particularmente positivo para alguns produtos no intervalo da 5 a 13 semanas pós-injeção.

Um trabalho muito citado nesta revisão da Cochrane foi o de M. Kirchner9 , que em 2006 publicou um estudo controlado, multicentrico e duplo cego com 314 pacientes catalogados ao fim do estudo, onde comparou os efeitos de 2 tipos de viscosuplementação, sendo que metade recebeu um Hialuronato fabricado por bio engenharia (Bio-HA- EUFLEXXA) e a outra metade recebeu Hilano GF20 (Synvisc). O desenho do estudo previa que cada cliente receberia tres aplicações de um produto (1x por semana) e seria avaliado antes de cada injeção e após 1,2,3,6 e 12 semanas após as injeções. Este trabalho foi classificado como o mais alto nível de qualidade nas informações fornecidas(Jadad 5) e portanto, com resultados confiáveis.

A avaliação era composta por:
1) 5 perguntas do WOMAC( Questionário sobre dor, em apêndice);
2) Escala visual analógica de dor 0-100 mm (VAS);
3) Resposta para a pergunta: Voce está satisfeito(a) com o resultado das injeções? Não, pouco, médio, muito satisfeito
4) Consumo de Tylenol como associação para reduzir a dor;
5) Efeitos adversos

A analise dos dados mostrou que, exatamente como descrito na revisão da Cochrane, classes diferentes de produtos podem ter resultados diferentes. A análise estatística do trabalho de M. Kirchner9 mostrou vantagens do Euflexxa sobre o Synvisc nos seguintes parâmetros:

-WOMAC,VAS e Pergunta sobre satisfação:

Na média, 60 % das pessoas relataram alguma melhora em relação a antes do tratamento, sem diferença entre os 2 grupos.

Entre aquelas pessoas que melhoraram, se destaca o grupo que melhorou muito (womac ≤ 20), aí sim tendo diferença significativa entre os grupos:

-63% das pessoas que receberam Euflexxa (Bio-HA) tiveram Índice womac ≤ 20, contra 52% dos estudados no grupo do Synvisc (CL-HA), um P=0.038.

– Uso de medicação para dor:

61% dos pacientes que receberam Euflexxa precisaram de Acetaminophen para ajudar a aliviar a dor em algum ponto das 12 semanas de estudo, mas o numero foi significativamente maior no grupo que recebeu o Synvisc, 73%, um P=0.013.
Durante este estudo, aqueles que receberam Synvisc consumiram significativamente mais medicação, 51 tabletes no grupo Bio-HA contra 67.7 no grupo CL-HA, um P=0.001.

-Efeitos adversos

Os efeitos mais relatados foram dor no joelho após aplicações, dor nas costas e joelho inchado.

A grande diferença entre os dois grupos ocorreu pelo numero de pacientes reclamando de joelho inchado:

8,1% no grupo do Synvisc, contra 0,6 % no grupo do Euflexxa (15 pacientes com Synvisc X 1 paciente Euflexxa).

Este trabalho de M.Kirchner9 mostrou que apesar do Synvisc ter resultado semelhante na melhora das dores quando comparado com Euflexxa, a ocorrência de efeitos adversos precisa ser melhor estudada:

– Estes efeitos podem piorar num segundo ciclo de aplicação, após 6 meses?
– Porque ocorrem estes afeitos, pela origem Aviária, cross link químico, peso molecular?
– Se o preço do tratamento estiver em questão, se justifica usar um hialuronato com sabidamente mais efeitos colaterais?

Pensando nisso, Peter Juni10 em 2007 e Robert J Petrella em 2010 publicaram dois estudos envolvendo um total de 660 e 4412 pacientes respectivamente, onde mostram que os efeitos adversos realmente são maiores no grupo que usa Synvisc (2,2%)10, com o agravante de aumento destes efeitos em um segundo ciclo de tratamento10 gerando uma diferença de 6,6 %10 mais efeitos adversos no grupo de Synvisc, taxando que não vê motivos para se manter o uso de Hylan se há medicações que causam menos efeitos colaterais e podem ser usadas repetidas vezes. Este estudo ficou conhecido como SVISCOT-1 trial, por ser um estudo independente, sem apoio da industria, com resultados contundentes.

O trabalho de Petrella estuda o comportamento de 4412 pacientes após receberem, ao longo de 10 anos (1997-2007), 10 séries de injeções com Hialuronatos aviário ou Bio HA e observa que após a sétima série de injeções há uma piora significativa na escala VAS (Dor) no grupo do Hylan(CL-HA-Synvisc)11 e a ocorrência de efeitos adversos pulou de 1,7 % na primeira série para 4.8% a partir da sétima série (p=0.01), o que sugere uma provável reação devido à origem aviária do produto.

Estes dois estudos levantam outra questão: Qual a origem da melhora com o uso de hialuronatos?

Muito se propagou que a melhora entre 55-62% da dor9 após o tratamento com IA-HA se deve ao fato do elevado peso molecular dos hialuronatos fabricados, o que geraria uma vantagem para o Synvisc, pois este tem maior peso de todos os produtos, mas pelos estudos acima não é o que se observa, devendo o resultado ser uma somatória de vários efeitos, seja estrutura química, espacial, peso molecular e origem de produção.

Os hialuronato podem ser dividos em:

Origem aviária: a partir de matéria-prima animal (crista de galo). Apresenta potencial alergogênico devido aos antígenos aviários. Produtos de origem aviária do mercado nacional:

Polireumin® e Synvisc®; 
• Origem não aviária, ou fermentados: por bactérias (Streptococcus zooepidemicus) através da biofermentação. Menor potencial alergogênico. Produtos de origem não aviária do mercado nacional: Suplasyn®, Fermathron®, Orthovisc®, Osteonil® e Viscoseal® .
Ainda a respeito de sua síntese, podemos classificar os ácidos hialurônicos em dois tipos:
• hialuronanos: cadeias de moléculas longas, extraídas da crista do galo ou por biofermentação, com peso molecular entre 0,5 e 1,8 x 106Da (Polireumin®, Suplasyn® , Fermathron®, Orthovisc®, Osteonil® e Viscoseal®);
• hilano: molécula de hialuronano quimicamente modificada através de ligações cruzadas, com uma fase líquida de maior peso molecular (cerca de 6x106Da) pela união de fitas longas de hialuronano por pontes cruzadas (cross-links) e uma porção sólida (peso molecular infinito) formada por presença ainda maior de pontes (Synvisc®).

Em relação ao peso molecular, apesar de todos os ácidos hialurônicos utilizados na ortopedia serem considerados de alto peso molecular, podemos classificar os produtos atuais em:
• “Baixo peso molecular”, entre 0,5 e 1 x 106Da, entre eles: Suplasyn®, Polireumin®, Fermathron® e Suprahyal®; “Peso molecular intermediário”, entre 1 e 1,8 x 106Da:
• Osteonil®, Orthovisc® e Viscoseal®;
• “Alto peso molecular”, com 6×106 Da: Synvisc® . O peso molecular, a concentração e a presença de ligações cruzadas têm influência positiva nos resultados da viscosuplementação.

Porém, grande parte desses trabalhos são experiências in vitro, e alguns autores acreditam que o efeito in vivo não seria o mesmo, pois justamente o excessivo tamanho molecular (entre 1 e 6 x 106Da) impediria o ácido hialurônico de passar do meio intra-articular para o meio intercelular, sendo assim incapaz de agir nos sinoviócitos e condrócitos.

Um trabalho interessante de Waller KA sobre prevenção da apoptose de condrocitos induzida por fricção comparou o liquido sinovial, soro fisiológico e Hylan GF-20, como forma de reduzir o desgaste de cartilage e concluiu que os Hialuronatos são mais eficazes em reduzir o coeficiente de fricção do que solução salina, mas menos efetivos do que o liquido synovial normal, o que levanta a questão da viscoelasticidade e não só peso molecular como forma de proteção, além do efeito bioquímico, pois o liquido synovial foi superior em impeder a apoptose.

Outro trabalho ,que fala especificamente da viscoelasticidade , mostra que hialuronatos têm uma ação redutora sobre o estímulo doloroso que parece depender essencialmente do seu papel como um filtro visco elástico, relacionado com às suas propriedades reológicas, mas também um efeito químico em terminais nociceptivos, sensibilizados por tecidos articulares inflamados, possivelmente relacionados com a concentração de HA.

Após os trabalhos da Cochrane em 2006, de M. Kirchner em 2006 e das revisões de literatura até 2011 vemos que o hialuronato tem efetividade na melhora da dor no paciente com artrose e os gastos com este tipo de tratamento vem aumentando ( grafico 2)

Com o aumento dos gastos com hialuronatos, surge a necessidade de produtos com melhor qualidade, e estudos mais longos, para avaliar se os efeitos colaterais compensam o investimento. Dois estudos realizam uma série longa (52 semanas) com representativo número de pacientes (588) e compararam o Euflexxa com solução salina (26 semanas) e Euflexxa com Euflexxa(Segundo grupo) da 27 semana até 54 semana para avaliar a mudança de efeitos

O resultado da primeira fase do estudo18 compara por 6 meses Bio-HA (Euflexxa) com Solução salina (IA-SA) em duplo cego, chegando à conclusão que 58% das pessoas relata uma melhora > 20 mm no VAS score em teste de marcha 50 passos, enquanto no grupo que recebeu solução salina 45% relatam esta melhora(P=0.006).

Após a 26 semana continuaram o estudo, mas agora no format open label, ou seja, aqueles que queriam continuar o tratamento seriam mantidos nos grupos, mas receberiam Bio-HA. Um total de 433 pessoas seguiram para a segunda fase do estudo.

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